Twee jaar na zijn debuut als regisseur heeft acteur Jesse Eisenberg, die Mark Zuckerberg vertolkte in The Social Network, met A Real Pain al een nieuwe film klaar. En ditmaal speelt hij er zelf in mee, als David, een van de twee Amerikaanse neven met joodse roots die naar Polen reizen op zoek naar de wortels van hun na de Holocaust uit Europa geëmigreerde grootmoeder. David is een personage zoals Eisenberg ze graag speelt: een neurotische controlefreak. Zijn neef Benji (Kieran Culkin uit Succession) is diens tegenpool: een extraverte flapuit. In de loop van deze aandoenlijke roadmovie groeien ze naar elkaar toe, maar graven ze ook dieper in zichzelf.